BRCA1-defizienten Krebszellen nutzen die DNA-Reparatur-Mechanismus

Krebszellen sind einfallsreich überlebenden mit viel tricks, um am Leben zu bleiben. Die Forscher haben aufgedeckt, eine dieser Listen, die zeigen, wie Zellen fehlt das Tumorsuppressor BRCA1 wieder aufnehmen können, eine form der DNA-Reparatur, ohne sich von stagnation oder Tod. Die Studie erscheint in der Januar-21-Ausgabe des Journal of Cell Biology.

Das BRCA1-protein hilft zu reparieren doppelsträngigen DNA-Brüche durch die Förderung der homologen Rekombination. Ohne Sie Zellen sammeln, kaputt, Durcheinander, und fusionierte Chromosomen, die möglicherweise bewirken, dass Sie aufhören zu wachsen oder sterben. Obwohl Zellen fehlt BRCA1 scheinen, wie Sie sein sollte anfällig, Verlust des proteins stattdessen scheint boost abnorme Wachstum.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass Zellen fehlt BRCA1 kompensieren, indem 53BP1. Dieses protein hilft, orchestrieren eine verschiedene DNA-Reparatur-Mechanismus, nonhomologous end-joining (NHEJ), und es konterkariert ein wichtiger Schritt in der homologen Rekombination. Forscher glauben, dass in Zellen ohne BRCA1, 53BP1 spurs übermäßige NHEJ, können Ursache schwerwiegende Chromosomen-chaos. Aber mit 53BP1 aus dem Weg, die Zellen sind in der Lage, wieder der homologen Rekombination. Das könnte erklären, warum Zellen, Mangel BRCA1 und beseitigen 53BP1 widerstehen kann, die traditionelle Chemotherapie-Substanzen und PARP-Inhibitoren, eine neue generation von anti-ckancer Medikamente, die in klinischen Studien. Aber wie Krebszellen turn-down-53BP1?

Forscher zuvor festgestellt, dass bestimmte mutierten Fibroblasten Steigerung der Produktion von cathepsin L protease zerstört 53BP1. BRCA1-defizienten Krebszellen nutzen den gleichen Mechanismus, nach einem team von Forschern unter der Leitung Susana Gonzalo von der Washington University School of Medicine. Wenn Sie kultivierten Brustkrebs-Zellen, die fehlten BRCA1, die Zellen nicht mehr wachsen. Nach zwei Wochen der Lethargie, aber einige Zellen, die von den Forschern genannt BOGA-Zellen (BRCA1-defizienten Zellen, die zu überwinden wachstumsstopp), begann sich zu teilen wieder. Diese Zellen zeigten erhöhte Spiegel von cathepsin L und reduzierten Mengen von 53BP1. Beseitigung von cathepsin L von BOGA-Zellen oder-Dosierung mit vitamin D, cathepsin L-inhibitor, verhindert den Rückgang 53BP1 in Hülle und fülle.

Um herauszufinden, ob die Steigerung der cathepsin-L-Ebenen aktiviert, die Krebszellen zu starten Homologe Rekombination, die Forscher überwachten Standorten von DNA-Schäden tagged durch RAD51, ein protein, das hilft die Homologe Rekombination. Die Zellen, die aufgehört hatten, wächst nicht anzeigen RAD51-foci, aber diese Schwerpunkte wurden weit verbreitet in der BOGA-Zellen mit reduzierter 53BP1. Entfernen von cathepsin L von BOGA-Zellen erhöhte 53BP1 Ebenen und vermindert die Anzahl der RAD51-foci.

Wenn Zellen nicht durchführen kann Homologe Rekombination, wenden Sie sich an repair-Mechanismen wie NHEJ kann dazu führen, dass wirre Chromosomen. Jedoch, nach der DNA-breaking Dosen von Strahlung, BOGA Zellen zeigten nur wenige chromosomale defekte. Die Anzahl dieser Mängel kletterte, nachdem die Forscher stabilisiert 53BP1-Level durch die Hemmung der cathepsin L oder trimmen seiner fülle.

Das team dann die analysierten Tumorproben von Patientinnen mit Brustkrebs. Forscher vermuten, dass cathepsin L-Attacken 53BP1 durch die Eingabe der Zellkern. Proben von Patienten mit BRCA1-Mutationen oder mit triple-negativem Brustkrebs-einer aggressiven form der Krankheit-zeigten ein hohes Maß an nuklearer cathepsin L und reduzierten Mengen von 53BP1. Schlägt vor, dass Tumoren bei diesen Patienten die Wanderung über die Mengen an cathepsin L in den Kern zu brechen, 53BP1 und Wiederherstellung der homologen Rekombination.

„Es ist ein neuer Weg, der erklärt, wie man Brustkrebs-Zellen verlieren 53BP1“, sagt Gonzalo. Wie Krebszellen steigern nuklearen cathepsin L Ebenen ist unklar, merkt Sie an.

Triple-negativem Brustkrebs werden derzeit identifiziert durch Ihren Mangel an Her2 und östrogen und Progesteron-Rezeptoren. Die Arbeit legt nahe, dass ein weiteres trio von Messungen der Mengen von 53BP1, cathepsin L und vitamin-D-rezeptor in den Zellkern könnte helfen, Patienten, die resistent gegen aktuelle Brustkrebs-Behandlungen. Diese Leute reagieren könnte cathepsin-Inhibitoren, von denen einige Durchlaufen Tierversuche. Diese verbindungen könnten Steuern die Zellen, die Weg von der homologen Rekombination und verlassen Sie anfälliger für andere Therapien.

Grotsky, D. A., et al. 2013. J. Cell Biol. doi:10.1083/jcb.201204053.

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