Die Entdeckung könnte Menschen mit rezidivierenden Hwi, die auf die schnelle Weg für neue therapeutische Regime

Es ist eine Sache, zu wachsen Bakterien in einem Reagenzglas, führen Sie einen Bildschirm in das Labor und finden eine mutation des Erregers in den Genen. Es ist eine ganz andere Sache, und noch viel seltener zu finden, die exakt die gleiche mutation in der Natur-in diesem Fall, in E. coli in Urinproben von etwa 500 Patienten leiden an wiederkehrenden Harnwegsinfektionen.

Die konfluent Entdeckung, University Distinguished Professor Kim Lewis und seine Kollegen, veröffentlicht wurde am Mittwoch in der Fachzeitschrift „Nature“. Es könnte Menschen mit rezidivierenden Hwi auf der überholspur für eine neue therapeutische Regime, dass Lewis beschrieben in einem früheren Papier.

„Wir haben eine große Sammlung von E. coli-Isolate aus Patienten mit rezidivierenden Harnwegsinfektionen“, erklärt Lewis, Direktor des Antimicrobial Discovery Center. „Und wir fanden, dass eine ganze Reihe von diesen Isolaten hatten genau die gleiche mutation-in einem gen namens hipA -, dass wir und andere Wissenschaftler haben gesehen, in Reagenzglas-Experimenten.“

Pooja Balani, ein Doktorand in Lewis‘ Labor zu der Zeit der Studie und erste Autor des Papiers, unzählige Stunden damit verbracht, die Durchführung einer genetischen screen mit dann Northeastern research assistant professor Marin Vuli? und brütete über beide Reagenzglas-Kulturen von E. coli und Patienten‘ UTI-Isolate, die auf der Suche nach hipA-Mutationen.

Sie war begeistert von dem, was Sie sah: hipA in den Vordergrund getreten ist in beiden Populationen.

Die „persister“ Durchbruch

Geschätzte 150 Millionen Harnwegsinfektionen treten jedes Jahr weltweit, Buchhaltung für 6 Milliarden Dollar an Kosten im Gesundheitswesen, nach der American Urological Association. Das Bakterium E. coli ist verantwortlich für die Mehrheit von Ihnen. Antibiotika sind die standard-Behandlung, aber oft ist die Infektion kehrt zurück, wenn die Behandlung beendet wird.

Lewis‘ lab hatte Jahre damit verbracht, um zu erfahren, warum, und in 2001 veröffentlichten Sie ein Papier, das brachte die Antwort in das Licht des Tages: Eine subpopulation von bakteriellen Zellen, die sogenannten „persisters“ war die Verleihung Antibiotika „Toleranz.“

Antibiotika-Toleranz unterscheidet sich von Antibiotika – „Widerstand“, die Auftritt, wenn ein Erreger erwirbt eine genetische mutation, die es erlaubt code für ein protein, das zerstört das Antibiotikum. Denken Sie an es auf diese Weise: Mit Resistenzen, die Bakterien auszurollen und eine neue killer-Waffe. Mit Toleranz, die Bakterien verstecken sich in einem foxhole, zu warten bis der Feind floh. Dann kommen Sie heraus und multiplizieren.

Bakterien sind einzelliger Organismen. Zu reproduzieren, die Sie einfach teilen: Eine Zelle wird in zwei Zellen, und so weiter, bis ein Heer von Nachkommen den Wirt zu infizieren–hier eine person, die Harnwege. Aber manchmal ist die division in eine aktive Bakterien-Zelle, die kontinuierlich wachsen und sich teilen, und eine, die lebendig ist, aber aufhört zu wachsen-es ist ruhend, was Lewis fordert „eine sporelike Staat.“ Das ist ein persister-Zelle.

„Es gibt eine kleine subpopulation von persisters gebildet, die durch alle Krankheitserreger haben wir untersucht, so weit,“ sagt Lewis. Denn Antibiotika greifen nur aktiv funktionieren bakteriellen Zellen, sagt er, persisters entkommen dem Gemetzel.

„Persisters sind wie ein bet-hedging-defense-Strategie für Bakterien“, sagt Balani. „Letztlich retten Sie die Bevölkerung.“

Aus dem Labor ans Krankenbett

Mitarbeiter in der neuen Studie eingeschlossen, Maria A. Schumacher, Richard G. Brennan, und Ihre Studentinnen und Studenten an der Duke University School of Medicine, analysiert die Struktur von hipA zu bestimmen, wie die mutation erhöhte Produktion von persister-Zellen. Was Sie fanden, war eine molekulare Spagat schief gegangen.

Der hipA-gen kodiert für eine protein-a-toxin. Das toxin ist in der Regel in Schach gehalten durch ein anderes protein, ein antitoxin, das kodiert ist durch ein gen, hipB. Toxin-antitoxin-gen-Paare sind „verstreut in den Chromosomen aller Bakterien, die wir kennen,“ sagt Lewis. Eine mutation in beiden gen, jedoch werfen kann das Gleichgewicht aus den Fugen. Daher, je mehr toxin produziert von hipA, desto wahrscheinlicher wird die Zelle abgeschaltet wird–das ist, zu einem persister. „Der hipA-mutation ergibt etwa 1.000 mal mehr persisters als ein gen verzichten“, sagt Lewis.

Wissen, diese genetische Mechanismus könnte aktivieren Kliniker anpassen Behandlung für rezidivierende Harnwegsinfektionen. „Sie können verfolgen, ob Ihr patient hat die E. coli mit einer hipA-mutation, und wenn ja, ist die Einführung eines Puls-Dosierungsschema“, sagt Lewis, die sich auf seine frühere Abhandlung über Puls Dosierung und der Erreger verursacht Lyme-Borreliose.

Puls Dosierung, sagt er, ist einfach: Sie geben dem Patienten ein Antibiotikum und tötet alle wachsenden Zellen. Dann die persister-Zellen beginnen „aufzuwachen.“ Aber bevor Sie teilen, zu einer neuen Bevölkerung, Sie treffen Sie mit dem Antibiotikum wieder.

„In einem Reagenzglas, wenn Sie wiederholen Sie dies ein paar mal, können Sie vollständig auszurotten, die Bevölkerung,“ Lewis sagt. „Ich glaube, dass das gleiche getan werden kann, in Menschen.“

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