Fehlen des UBE3A-Gens verursacht Angelman-Syndrom

Das UBE3A-gen spielt eine kritische Rolle in der frühen neurologischen Entwicklung. Wenn UBE3A überexprimiert ist – oder ob die enzymatische Funktion des UBE3A-protein ist hyperaktiv – Autismus beginnt. Ein Mangel an funktionalen UBE3A verursacht Angelman-Syndrom (AS), eine entwicklungsneurologische Störung, charakterisiert durch eine schwere Entwicklungsverzögerung, Motorische Defizite, die Abwesenheit von Sprache, und in den meisten Fällen, Epilepsie. Die Vorbeugung von Anfällen ALS Modell Mäuse durch die Wiederherstellung von UBE3A nach der Geburt hat sich als weitgehend erfolglos, was darauf hinweist, dass das timing der gen-expression ist auch wichtig.

Und was ist mit denen UBE3A exprimiert wird? Das war die Frage, UNC School of Medicine Forscher wollten Antworten.

In der Zeitschrift Neuron, Ben Philpot, PhD, professor der Zellbiologie und Physiologie, herausgegeben seinem Labor Forschung Analyse der räumlichen Determinanten für UBE3A-Verlust in der Entwicklung von Anfällen und anderen übererregbarkeit Phänotypen im Gehirn. Philpot ‚ s team verwendete Mausmodelle zeigen, dass die selektive UBE3A Verlust von Gabaergen schaltkreise im Gehirn, die Neuronen, die Freisetzung der inhibitorischen neurotransmitter GABA – led für die gleichen Arten von Beschlagnahme Verhaltensweisen und elektroenzephalographischen (EEG -) Anomalien in der Regel gefunden in Modell-Mäusen, die fehlende UBE3A in allen Neuronen.

Matt Judson, PhD, der Studie der erste Autor und wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Philpot ‚ s lab, sagte, dass die Ergebnisse öffnen die Tür für weitere Untersuchungen zu den spezifischen Effekten von UBE3A-Verlust in anderen Arten von Neuronen.

„Unsere Studie hat geholfen, festzustellen, dass UBE3A Verlust insbesondere von GABA-Ergen Neuronen ist, was von entscheidender Bedeutung für Anfälle bei Angelman-Patienten,“ Judson sagte. „Aber UBE3A Verlust von anderen Arten von Neuronen fahren darf andere Phänotypen, die mit der Bedingung verbunden. Diese müssen aber noch untersucht werden.“

Gegeben ist die hemmende Funktion der Gabaergen Neuronen, die Ergebnisse sind nicht überraschend oberflächlich. GABA-Erge Neuronen übertragen hemmende Signale, die notwendig sind, um die balance der exzitatorischen Impulse vermittelt zum großen Teil von glutamatergen Neuronen. Wenn sich dieses Gleichgewicht verschiebt sich zu viel zu Gunsten der Anregung, Epilepsie und anderen pathologischen Ergebnisse kommen kann.

Frühere Studien haben gezeigt, dass die Glutamat-Neuronen könnten eine größere Rolle spielen in der Entwicklung von Krampfanfällen und Epilepsie. Philpot Labor zeigten, dass dies nicht der Fall ist.

Verlust von UBE3A in glutamatergen Neuronen nicht beeinträchtigt Ihre Fähigkeit zu empfangen, die bestimmte hemmende Signale. Weil diese Neuronen sind in der Regel verbunden mit der Anregung, diese Beeinträchtigung wäre vermutlich fördern übererregbarkeit. Stattdessen werden die UNC-Forscher fanden heraus, dass die Glutamat-UBE3A Verlust allein war nicht ausreichend für die Erzeugung von übererregbarkeit.

„Unsere Daten weisen darauf hin, dass eine verminderte glutamaterge Neuronen nicht fahren die übererregbarkeit“, sagte Judson. „Allerdings Defizite in glutamatergen Neuronen könnte in Bezug auf andere ALS Phänotypen.“

Aufklärung UBE3A-Funktionen innerhalb von bestimmten Arten von Neuronen kann liefern der Forschung ein besseres Verständnis der molekularen Signalwege, sowohl stromauf-und stromabwärts, und zeigen neue therapeutische Strategien.

„Das Verständnis der relevanten Zelltypen und Regionen für bestimmte Zelltypen sollte es uns ermöglichen, mehr darüber zu lernen, zelluläre Signalwege wichtig für die Suche nach neuen targets“, sagte Philpot, ein Mitglied der UNC Neuroscience Center.

Während der Wiederherstellung des UBE3A-Funktion in GABA-Ergen Neuronen erscheint die direkte therapeutische Strategie für die Prävention von Anfällen, es ist immer noch möglich, reverse solche Symptome auf andere Weise.

„Vorhergehende Forschung hat gezeigt, dass es viel besser ist, wiederherstellen UBE3A-Funktion früher als später, denn je früher Sie wiederherstellen UBE3A mehr Phänotypen normalisieren“, sagte Philpot. „Wir wissen jedoch auch, dass es andere Wege gibt, zu überwinden Phänotypen, die nicht mit UBE3A-Restauration. Zum Beispiel epileptische Anfälle können noch behandelt werden, bei Erwachsenen mit anti-Epileptiker.“

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