Forscher entdecken Enzym entscheidend für die DNA-Reparatur


Protein-Komplex hilft, Krebszellen zu kämpfen Platin-basierte Medikamente durch die Festlegung der DNA-cross-links

Forscher haben entdeckt, ein Enzym entscheidend für eine Art von DNA-Reparatur, die auch bewirkt, dass der Widerstand zu einer Klasse von Krebs-Medikamenten am häufigsten eingesetzt gegen Eierstock-Krebs.

Wissenschaftler von Der University of Texas MD Anderson Cancer Center und der Life-Sciences-Institut der Zhejiang Universität in China melden die Entdeckung des Enzyms und seine Rolle in der Reparatur von DNA-Schäden genannte cross-linking in der Science-Express advance online publication of Science.

„Dieser Weg, der Reparaturen cross-linking Schaden ist ein gemeinsamer Faktor in einer Vielzahl von Krebsarten, darunter Brust-Krebs und vor allem bei Eierstockkrebs. Wenn der Pfad aktiv ist, es macht die therapeutische Wirkung von cisplatin und ähnliche Therapien“, sagte co-entsprechenden Autor Junjie Chen, Ph. D., professor und Stuhl von MD Anderson Abteilung für Experimentelle Radioonkologie.

Die Platin-basierte Chemotherapien cisplatin, carboplatin und oxaliplatin Arbeit, indem die DNA cross-linking in Krebszellen, welche Blöcke Ihre Fähigkeit, sich zu teilen und zum Zelltod führt. Vernetzung tritt ein, wenn einer der beiden DNA-Stränge in eine Zelle verzweigt und links zu den anderen Strang.

Cisplatin und ähnliche Medikamente sind in der Anfangsphase Häufig wirksam gegen Eierstock-Krebs, Chen sagte, aber im Laufe der Zeit wird die Krankheit resistent und fortschreitet.

Wissenschaftler haben bekannt, dass das protein Komplex bekannt als FANCI-FANCD2 reagiert auf DNA-Schäden und Reparaturen cross-linking, aber die Einzelheiten, wie die komplexen Werke bisher unbekannt. „Der Durchbruch in dieser Forschung ist, dass wir endlich ein Enzym involviert in den Prozess der Reparatur“, sagte Chen.

Das Enzym, das Sie namens FAN1, scheint eine nuklease, die in der Lage schneiden durch die DNA-Stränge.

In einer Reihe von Experimenten, Chen und Kollegen zeigten, wie die protein-Komplex Ladung FAN1, verbindet sich mit dem Enzym und bewegt es auf der Website des DNA cross-linking. Sie zeigten auch, dass FAN1 spaltet branched DNA, lässt aber die normalen, separaten Doppelstrang-DNA allein. Mutierten Versionen von FAN1 waren nicht in der Lage zu schneiden verzweigte DNA.

Wie Schloss und Schlüssel

Auch zeigten die Forscher, dass FAN1 nicht an DNA-Schäden, ohne von dem FANCI-FANCD2-protein-Komplex, welcher entdeckt und bewegt sich auf dem beschädigten Grundstück. Der Komplex rekrutiert die FAN1-Enzym durch den Erwerb ein einzelnes ubiquitin-Molekül. FAN1 verbindet sich mit dem Komplex durch Bindung an das ubiquitin-Website.

„Es ist wie ein Schlüssel-Schloss-system, wenn Sie passen, FAN1 rekrutiert wird“, sagte Chen.

Die Analyse der Aktivität dieser Reparatur Weg leiten könnte, die Behandlung für Krebs-Patienten, Chen sagte, mit der Platin-basierten Therapien verwendet, wenn die cross-linking-Reparatur-Mechanismus ist weniger aktiv.

Wissenschaftler hatten zuvor gezeigt, dass die DNA-Reparatur war viel weniger effizient, wenn FANCI und FANCD2 fehlen die einzelnen ubiquitin. DNA-response-und Schaden-Reparatur-Proteine gewonnen werden können, um Schäden an den Websites von den Proteinen‘ ubiquitin-bindenden Domänen. Die Mannschaft, die zuerst ein protein identifiziert, das hatte eine ubiquitin-bindende Domäne und eine bekannte nuklease-Domäne. Wenn Sie behandelte Zellen mit mitomycin C, das fördert die DNA cross-linking, protein -, dann bekannt als KIAA1018, versammelten sich auf Schäden Websites. Dies führte Sie zu der funktionellen Experimenten festgestellt, dass seine Rolle in der DNA-Reparatur.

Sie nannten das protein FAN1, kurz für Fanconi-Anämie-associated nuclease 1. Die FANCI-FANCD2-Komplex ist ubiquitinated von FA-core-Komplex enthält acht der FA-Proteine. Diese Gene und Proteine entdeckt wurden, während der Erforschung von Fanconi-Anämie, einer seltenen Krankheit, verursacht durch Mutationen in 13 fanc-Gene, die gekennzeichnet ist durch angeborene Fehlbildungen, knochenmarksversagen, Krebs und überempfindlichkeit gegenüber DNA cross-linking agents.

Chen sagte, die FANCI-FANCD2 Weg ist auch im Zusammenhang mit der BRCA1 und BRCA2 Wege, die sind beteiligt an homologer Rekombination zu reparieren. Wissenschaftler wissen, dass die Homologe Rekombination zu reparieren, ist auch erforderlich für die Reparatur von DNA-cross-links, aber die genauen details noch geklärt werden, sagte Chen. Mutationen von BRCA1 und BRCA2 bekannt sind, erhöhen das Risiko einer Frau für Eierstock-und Brustkrebs und in etwa 5-10 Prozent der Frauen mit entweder Krankheit.

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