Leistungsstarke link zwischen zirkadianen Rhythmen und Metabolismus

Die Entdeckung einer großen ZAHNRAD in der biologischen Uhr, dass der Körper sagt, Wann Sie schlafen und Nahrung verarbeiten kann, führen zu neuen Medikamenten zur Behandlung von Schlafstörungen und metabolische Störungen, einschließlich diabetes.

Wissenschaftler am Salk Institut für Biologische Studien, geleitet von Ronald M. Evans, professor am Salk Gene Expression Laboratory, zeigte sich, dass zwei zelluläre Schalter finden Sie auf den Kern des Maus-Zellen, bekannt als REV-ERBa und REV-ERBß, sind essentiell für die Aufrechterhaltung der normalen schlafen und Essen-Zyklen, und für den Stoffwechsel von Nährstoffen aus der Nahrung.

Die Ergebnisse, gemeldet 29. März in der Natur, beschreiben eine leistungsfähige Verbindung zwischen zirkadianen Rhythmen und Metabolismus und schlagen eine neue Allee für die Behandlung von Erkrankungen beider Systeme, einschließlich jet-lag, Schlafstörungen, übergewicht und diabetes.

„Ändert dies grundlegend unser wissen über die Funktionsweise der circadianen Uhr und wie es beeinusst unseren Schlaf-wach-Zyklen, wenn wir Essen und auch die Zeit, in der unser Körper verstoffwechseln Nährstoffe“, sagt Evans. „Nukleären Rezeptoren können gezielt mit Drogen, was darauf hindeutet, wir könnten in der Lage sein, um target-REV-ERBa und β zur Behandlung von Störungen der Schlaf und Stoffwechsel.“

Krankenschwestern, Rettungskräfte und andere, die arbeiten verschiebt, verändern die normale 24-Stunden-Zyklus von Wachen und schlafen sind bei viel höheren Risiko für eine Reihe von Erkrankungen, einschließlich metabolische Störungen wie diabetes. Um dies zu beheben, Wissenschaftler versuchen, genau zu verstehen, wie die biologische Uhr arbeitet, und entdecken Sie mögliche Ziele für Medikamente, die könnte passen Sie den Tag-und nachtrhythmus bei Menschen mit Schlafstörungen und zirkadiane-assoziierten metabolischen Störungen.

Bei Säugetieren, die circadian timing system orchestriert durch eine zentrale Uhr im Gehirn und Tochter Uhren in den meisten anderen Organen. Die „master clock“ im Gehirn durch Licht und bestimmt die Gesamt-tagaktiv oder nachtaktiv Präferenz eines Tieres, einschließlich der Schlaf-wach-Zyklen und Fütterung Verhalten.

Wussten die Forscher, dass zwei Gene, BMAL1 und CLOCK, arbeiteten gemeinsam an den Kern der Uhr, die molekulare Maschinerie zu aktivieren, das Netzwerk von zirkadianen Genen. Auf diese Weise BMAL1 wirkt wie das Gaspedal eines Autos, die Gene aktiviert, rev unserer Physiologie jeden morgen, so dass wir aufmerksam sind, hungrig und körperlich aktiv.

Vor dieser Arbeit REV-ERBa und β wurden gedacht, um nur eine kleine Rolle spielen in diesen Zyklen, vielleicht arbeiten zusammen, um langsame CLOCK-BMAL1-Aktivität, um kleinere Anpassungen vornehmen, um zu halten die Uhr läuft auf Zeit.

Aber genetische Studien von zwei Genen mit ähnlichen Funktionen kann sehr schwierig sein und so die eigentliche Bedeutung von REV-ERBa und β blieb geheimnisvoll.

Die Salk-Wissenschaftler haben um diese Hürde durch die Entwicklung von Mäusen, in denen beide Gene ausgeschaltet werden können in der Leber an jedem Punkt, indem Sie Ihnen eine östrogen-Derivat als tamoxifen. Jetzt Mäuse entwickeln sich normal bis zum Erwachsenenalter, an welchem Punkt die Wissenschaftler konnten deaktivieren, REV-ERBa und REV-ERBß in der Leber —- ein organ von entscheidender Bedeutung für die Aufrechterhaltung der richtigen balance von Zucker und Fett im Blut —- um zu sehen, welche Auswirkungen hatte es auf zirkadianen Rhythmen und Stoffwechsel.

„Wenn wir Sie ausgeschaltet beide Rezeptoren, den Tieren die biologischen Uhren ging drunter und drüber“, sagt Han Cho, erste Autor auf dem Papier und ein Postdoc-Forscher in Evan ‚ s Labor. „Die Mäuse laufen begann, auf Ihre Laufräder, wenn Sie hätte ruhen. Dieser schlug vor, REV-ERBa und REV-ERBß nicht eine Hilfskonstruktion, macht kleinere Anpassungen, aber ein wesentlicher Teil der Uhr Kern-Mechanismus. Ohne Sie kann die Uhr nicht richtig funktionieren.“

Graben tiefer in die Uhrwerke, die Salk-Wissenschaftler zugeordnet, die Gene, die den REV-ERBs Kontrolle zu halten der Körper-Betriebssystem auf dem rechten Zeitplan zu finden, dass Sie überschneiden sich mit Hunderten von den gleichen Genen gesteuert, die durch CLOCK und BMAL1. Diese und andere Ergebnisse zeigten, dass der REV-ERBs, als Sie eine Pause auf die Gene BMAL1 aktiviert.

„Wir dachten, dass der Kern der Uhr wurde ein Beschleuniger, und dass alle REV-ERBa und REV-ERBß Tat, war, ziehen Sie den Fuß aus, pedal,“ sagt Evans. „Was wir gezeigt haben ist, dass diese Rezeptoren wirken direkt als Pause zu langsame clock-Aktivität. Jetzt haben wir ein Gaspedal und eine Pause, die jeweils gleich wichtig bei der Erstellung der tägliche Rhythmus der Uhr.“

Die Wissenschaftler fanden auch, dass die REV-ERBs kontrollieren die Aktivität von Hunderten von Genen, Stoffwechsel, darunter auch die Verantwortlichen für die controlling-Ebenen von Fetten und Galle. Die Mäuse, bei denen REV-ERBa und REV-ERBß abgeschaltet wurden, hatten hohe Konzentrationen von Fett und Zucker in Ihrem Blut —- häufige Probleme bei Menschen mit Stoffwechselstörungen.

„Das erklärt, wie unsere zellulären Metabolismus verbunden ist die Tageslicht-Zyklen bestimmt, die durch die Bewegungen der Sonne und der Erde,“ sagt Satchidananda Panda, ein associate professor am Salk Regulatory Biology Laboratory und co-Autor auf dem Papier. „Jetzt wollen wir Wege zu finden, nutzen diesen Mechanismus, um eine person zu fixieren ist metabolischen Rhythmen, wenn Sie unterbrochen durch Reisen, Schichtarbeit oder Schlafstörungen.“

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