Mehrere DNA-Reparatur-Mangel Monozyten

Wissenschaftler des University Medical Center in Mainz beweisen mehrere DNA-Reparatur-Mangel Monozyten

Wissenschaftler um Professor Bernd Kaina vom Institut für Toxikologie an der Medical Center der Johannes Gutenberg-Universität Mainz haben erstmals gezeigt, dass bestimmte Zellen, die in menschlichen Blut – so genannte Monozyten – sind äußerst empfindlich gegenüber reaktiven Sauerstoff-Spezies (ROS). Sie waren auch in der Lage zu klären, den Grund für diese: ROS sind aggressive Formen des Sauerstoffs, die generiert werden, während Staaten des „oxidativen stress“ und spielen eine bedeutende Rolle in den verschiedenen Krankheiten. Allerdings ROS sind natürlich auch produziert durch die Zellen des Immunsystems, insbesondere von Makrophagen, die in Reaktion auf die Exposition gegenüber Krankheitserregern. Makrophagen sind, ähnlich wie Dendritische Zellen, die von Monozyten, was passiert, wenn Monozyten verlassen Sie die Blutbahn und ins Gewebe. Die Wissenschaftler zeigen, dass sowohl Makrophagen und Dendritische Zellen sind resistent gegen ROS, im Gegensatz zu Ihren Vorläuferzellen, den Monozyten. Die Mainzer Attribute dieser hypersensitivität von Monozyten auf mehrere defekte in der DNA-Reparatur, die offensichtlich in diesen Zellen. Sie gehen davon aus, dass ein komplexer Mechanismus für die Regulierung der Immunantwort und verhindern einer übermäßigen ROS-Produktion hinter diesem Phänomen, das beobachtet wurde, der für die erste Zeit. Ihre Arbeit wurde veröffentlicht in der führenden wissenschaftlichen Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences.

Es ist allgemein bekannt, dass man die unerwünschten Wirkungen von ionisierender Strahlung und Medikamenten zur Behandlung von Krebs ist ein Beeinträchtigung des Immunsystems, die nicht mehr richtig funktionieren. Es ist jedoch noch unklar, welche Zellen des Immunsystems reagieren am empfindlichsten folgenden radio – und Chemotherapie, und die Zellen sind resistent. „Das ist die Frage, die wir angesprochen in unserem aktuellen Forschungsprojekt“, erklärt Professor Dr. Bernd Kaina, Direktor des Instituts für Toxikologie an der Universitätsmedizin in Mainz. „Wir konnten zeigen, dass menschliche Monozyten sind überempfindlich gegenüber reaktiven Sauerstoff-Spezies (ROS), während Makrophagen und Dendritische Zellen aus Monozyten durch Zytokine die Reifung resistent sind.“ Die Wissenschaftler beobachteten diese extreme Empfindlichkeit von Monozyten nach der Exposition gegenüber Strahlung, Chemikalien, und sogar oxidierte low-density-lipoprotein (oxLDL), die spielt eine Rolle in der Atherosklerose. Alle der oben genannten führte zu der Bildung von intrazellulären ROS, die Schäden der DNA und zum Zelltod führt oder sogar Maligne transformation. Bestimmte Zellen des Immunsystems, insbesondere Makrophagen produzieren ROS in Reaktion auf eine invasion des Körpers durch Keime. Im Idealfall Produktion von ROS sollte aufhören, nachdem der Erreger eliminiert wurden. Es müssen auch die Einschränkungen auf die Menge der ROS produziert, da diese auch Schaden gesunden Zellen in entzündeten Geweben. In der Tat, chronische Infektionen, in denen ROS, die ständig produziert werden, sind oft mit einer erhöhten Anfälligkeit für Krebs.

Warum machen die Monozyten reagieren so empfindlich auf ROS? Kaina hat das team erfolgreich zu bestimmen, die Ursache für die hypersensitivität von Monozyten gegenüber oxidativem stress: Die Monozyten waren nicht in der Lage DNA zu reparieren folgenden ROS-induzierte Schäden an der Erbsubstanz. Dies ist, weil diese Zellen produzieren sehr geringe Mengen von bestimmten wichtigen Reparatur-Proteine, so genannte XRCC1, ligase III, PARP-1 und DNA-PK in der medizinischen Fachsprache. „Monozyten sind in der Tat defekt, wie weit zwei wichtigen DNA-Reparatur-Systeme betroffen sind, d.h. base excision repair and DNA double-strand break repair“, erläutert Kaina. „So weit, einen Allgemeinen Reparatur-defekt dieser Art wurde beobachtet, weder in den Zellen des menschlichen Körpers noch in experimentellen in-vitro-Systeme.“

Professor Kaina davon ausgegangen, dass die Reparatur ein defekt der Monozyten spielt eine wichtige Rolle in der regulation der Immunantwort: um Zu verhindern, dass übermäßige Produktion von ROS durch Makrophagen in das entzündete Gewebe und ein overactivation der Immunantwort Monozyten als Vorläuferzellen der ROS-produzierenden Makrophagen, Unterziehen sich erhöht und die selektive Zerstörung aufgrund Ihrer extremen Empfindlichkeit gegenüber ROS. Wiederum weniger Monozyten bedeuten weniger Makrophagen und folglich niedrigeren Ebenen von ROS – alles in allem eine anspruchsvolle Art und Weise der Regulierung der Monozyten/Makrophagen/Dendritische Zellen system. Es ist klar, dass dieses hat mögliche klinische Auswirkungen: Im Falle der chronischen entzündlichen Erkrankungen insbesondere der Körper in einen Zustand von Ungleichgewicht und übermäßige Mengen von ROS produziert werden, wodurch Schäden an der Erbsubstanz der gesunden Zellen und ist ein Faktor für den Ausbruch von Krebs. Es ist möglich, dass dieser Teufelskreis unterbrochen werden könnte durch die selektive Eliminierung von Monozyten in das entzündete Gewebe.

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