Nichtlineare Korrelation zwischen der axitinib-Dosis, dBP erhöhen

Von Shreeya Nanda, Älterer medwireNews Reporter

Eine pharmakokinetische–Pharmakodynamische Modell zeigt, dass der diastolische Blutdruck (dBP) steigt mit Zunehmender Dosen von axitinib bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC), US-Forscher berichten, obwohl diese Beziehung ist nicht linear.

Ying Chen, von Pfizer Inc, San Diego, Kalifornien, und Kollegen entwickelte Modell basiert auf ambulante dBP-Messungen und pharmakokinetische Daten von 62 Patienten mit nicht vorbehandeltem mRCC, die gegeben wurden, die die Tyrosin-kinase-inhibitor.

Insbesondere Patienten erhielten axitinib 5 mg zweimal täglich für 4 Wochen, nach denen förderfähige Teilnehmer (Blutdruck ≤150/90 mmHg, keine Grad 3 oder 4 axitinib-bezogenen toxizitäten, keine Dosis-Reduktion und die Verwendung von zwei oder weniger gleichzeitige antihypertensive Medikamente für 2 aufeinander folgenden Wochen während der lead-in-Phase) wurden randomisiert axitinib oder placebo-titration.

An diesem Punkt, der zweimal täglichen Dosis wurde titriert schrittweise auf 7 mg (5 mg axitinib und 2 mg axitinib oder von placebo) und dann, 2 Wochen später, um 10 mg (5 mg axitinib und 5 mg axitinib oder von placebo). Serielle und spärlich pharmakokinetische Daten wurden an festgelegten Zeitpunkten.

Die Forscher markierten die indirect-response, maximum-Effekt (Emax) Modell zur Bestimmung der Exposition-driven Einfluss von axitinib auf dBP.

Emax wurde schätzungsweise um 20,8% und die Konzentration, bei der 50% der maximalen Zunahme der dBP erreicht wurde, war mit 12,4 ng/mL. Es wurde eine gute Korrelation zwischen der ambulanten dBP beobachtet über einen Zeitraum von 24 Stunden und die Vorhersage durch das Modell auf eine Bevölkerung und individueller Ebene.

Simulationen mit dem Emax-Modell für eine axitinib-Dosis zwischen 2 mg und 20 mg zweimal täglich prognostiziert eine Zunahme der dBP von 5,1 bis 11,5 mmHg höher als aufgenommen bei baseline an Tag 4 der axitinib-Behandlung. Jedoch wird nur eine geringe zusätzliche Erhöhung für diese Dosen vorhergesagt wurde am Tag 15, bei 5,7 bis 12,0 mmHg höher als die baseline.

„Sobald steady state erreicht wurde, keine weiteren änderungen in dBP im Laufe der Zeit wurden erwartet, basierend auf dem Modell“, schreiben die Forscher in der Klinischen Pharmakokinetik.

Chen et al sagen, dass, obwohl Ihre Daten deuten darauf hin, dass eine Zunahme der axitinib-Konzentration assoziiert sind mit einer Erhöhung der dBP, der Zusammenhang ist nicht proportional, und fügt hinzu, dass „dieses Modell erfasst den zirkadianen Rhythmus in der [baseline] 24-h BP-Profil, wodurch die Trennung der Drogen-Effekt aus dem täglichen änderungen.“

Sie fahren Fort: „Dies deutet darauf hin, dass eine Dosisanpassung zu verringern axitinib Exposition kann nützlich für die Verwaltung von Drogen-assoziierten Erhöhungen der dBP; jedoch erhöhte dBP während der axitinib-Behandlung ist nicht eine proxy für Drogen-Exposition und daher dBP-Messungen sollten nicht verwendet werden, ausschließlich zum guide axitinib Dosierung.“

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