PKC-delta-Enzym entscheidend für die Entwicklung von Insulinresistenz, diabetes und Fettleber

Der Weg zu Typ-2-diabetes ist gepflastert mit Insulinresistenz, ein Zustand, oft verbunden mit übergewicht, in denen das Hormon zu Versagen beginnt an seinem job zu helfen, zu wandeln Zucker in Energie. Forscher am Joslin Diabetes Center haben jetzt identifizierte ein Enzym, die sogenannte PKC-delta als einen wichtigen molekularen Modifikator für die Entwicklung von Insulinresistenz, diabetes und Fettleber bei Mäusen. Sie haben auch Beweise dafür gefunden was auf eine ähnliche Rolle für das Enzym im Menschen, so dass PKC-delta-ein vielversprechendes neues Ziel für Medikamente gegen diabetes und Verwandte Erkrankungen.

Die Ermittler im Labor von C. Ronald Kahn, M. D., begann mit zwei vorhandenen Stämme von Mäusen, die auf gegenüberliegenden Seiten des Spektrums für insulin-Resistenz.

„Die ‚B6‘ Maus ist sehr anfällig für die Entwicklung von Fettleibigkeit und diabetes, und der ‚129‘ Maus ist sehr geschützt, von beiden, auch wenn es besitzt einen genetischen defekt in der insulin-Signalisierung“, sagt Dr. Kahn, der Mary K. Iacocca Professor für Medizin an der Harvard Medical School. „Der Vergleich der beiden Modelle, es ist, als wenn es über den ein – /aus-Schalter für die insulin-Resistenz und diabetes zwischen Ihnen. Wir schlussfolgerten, dass, wenn wir herausfinden könnten die Unterschiede zwischen B6 und 129 Mäuse, die wir identifizieren konnte, ein Faktor, könnte ein wichtiger Modifikator von insulin-Resistenz und ein gutes drug target für die Behandlung von Typ-2-diabetes.“

In früheren arbeiten, die Kahn-Labor erstellt eine genetische Kreuzung zwischen diesen beiden Mäuse Modelle, hat ein Genom-weites screening und gefunden, ein Gebiet, auf Maus-Chromosom 14, die anscheinend wichtig für die insulin-Empfindlichkeit. In der neuesten Papier, online veröffentlicht in der Journal of Clinical Investigation “ nach, Sie verfolgt und gefunden, dass PKC-delta Stand in der Aktivität zwischen den Genen in dieser region.

Die Forscher zeigten dann, dass die Ebenen des PKC-delta-Enzym wurden etwa zwei mal so hoch wie in der Leber und anderen Geweben in die B6, wie in der 129-Maus. Wenn beide Arten wurden auf hohen Fett-Diäten, die Ebenen des Enzyms blieben die selben in der 129-Maus stieg aber bis dreimal höher in der B6 Maus.

Könnten diese Unterschiede ausreichen, um den tiefgreifenden Wandel in der insulin-Empfindlichkeit? Die Wissenschaftler weiter wurden drei neue Mäuse, die Modelle zu überprüfen.

In einem Modell, Sie entfernt einer der zwei normalen Kopien des PKC-delta-gen aus B6-Mäusen, so schneiden die Produktion des Enzyms in der Hälfte, und die Mäuse wurden viel mehr insulin empfindlich. In einer zweiten Anstrengung, die Sie entfernt das gen vollständig aus der Leber von B6-Mäusen, und wieder die resultierenden Mäuse waren mehr insulin empfindlich. In einem Dritten Modell, Sie fügten eine zusätzliche Kopie des PKC-delta-gen in die Leber von 129 Mäusen, die wurde sehr viel mehr insulin resistent und Diabetes.

In kurzen, PKC-delta-Ebenen korreliert eng mit der Insulinresistenz und Abnormalitäten im glucose-Toleranz in allen drei Fällen von Mäusen. Darüber hinaus die Insulinresistenz korreliert mit einem erhöhten Fettgehalt in der Leber, ein zunehmendes problem bei Menschen mit Insulinresistenz.

Biopsien von menschlichem Lebergewebe, Dr. Kahn sagt, zeigte auch, dass das Niveau des Enzyms erhöht sich bei Menschen, die übergewichtig sind oder diabetes haben. „Menschen mit diabetes neigen dazu, Fettleber und auch das scheint zu korrelieren mit der Aktivität der PKC-delta“, fügt er hinzu.

Insgesamt, „Drogen, das hemmen der Aktivität von PKC-delta in der Leber und anderen Geweben, die möglicherweise helfen könnten Behandlungen für diabetes und Fettleber, die zweite nur um Alkohol als Ursache von Leberversagen,“ Dr. Kahn sagt.

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